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　　半島記者　劉雪蓮

　　有些癌癥病人,吃不起昂貴的原研藥,便想方設法購買印度或者孟加拉等國的仿制藥；有的患者,寧愿自費吃進口藥,也不愿用可以報銷的國產藥。很長一段時間以來,國產藥的地位有些尷尬。

　　近日,青島市出臺政策,支持在青島生產、納稅的藥品積極參與國家仿制藥一致性評價,對通過評價并投入生產的藥品品種,最高給予300萬元補助。重獎背后,是此輪國家仿制藥一致性評價所可能引發的優勝劣汰、藥企重新“洗牌”,讓老百姓用上便宜好藥的仿制藥一致性評價,對不少藥企來說將是難邁的坎兒。

　　青島重獎“高仿藥”

　　最高每種藥品補貼300萬

　　近日,青島市政府辦公廳下發《關于推進和鼓勵仿制藥質量和療效一致性評價若干政策措施的通知》,支持在青島生產、納稅的藥品品種進行一致性評價。

　　根據通知規定,對通過國家仿制藥一致性評價的品種,投產后每個品種給予300萬元補助。對已通過國家仿制藥一致性評價,轉移到青島市并按照藥品生產質量管理規范進行生產的市外藥品,給予同等補助。

　　對仿制藥一致性評價中人體生物等效性試驗(BE)豁免的,并最終通過國家仿制藥一致性評價的品種,每個品種獎勵100萬元。

　　這樣一個鼓勵“高仿”藥品的政策,并非青島獨有。

　　對仿制藥進行一致性評價是國際通行做法,即要求已經批準上市的仿制藥品,要在質量和療效上與原研藥品能夠一致,臨床上與原研藥品可以相互替代。

　　在我國,仿制藥一致性評價從2012年國家“十二五”規劃就已經提出,到2016年2月國務院辦公廳下發《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》,真正落地。《意見》明確提出:國家基本藥物目錄(2012年版)中2007年10月1日前批準上市的化學藥品仿制藥口服固體制劑應在2018年底前完成一致性評價。其中需開展臨床有效性試驗和存在特殊情形的品種,應在2021年底前完成一致性評價,逾期未完成的,不予再注冊。這一評價涉及289個藥品種類。

　　首先對基本藥物目錄中的化學藥品口服固體制劑進行一致性評價,一是因為口服固體制劑量大面廣、最為常用；二是基本藥物是保障群眾基本用藥需求的品種。上述以外的其他化學藥品仿制藥口服固體制劑,企業可自行組織一致性評價工作,自首家品種通過一致性評價后,三年后不再受理其他藥品生產企業相同品種的一致性評價申請。

　　離基本藥物一致性評價2018年底的“大限”,還有不足5個月的時間。

　　“高仿藥”不易仿

　　技術要求高投入動輒千萬

　　國務院2016年2月出臺仿制藥一致性評價相關政策后,2017年底,原國家食品藥品監督管理總局公布第一批通過一致性評價的藥品名單。第一批共17種藥品通過一致性評價,只有4個在“289目錄”之列。

　　截至今年7月26日第五批名單發布,共有57個品規的藥品通過一致性評價,其中“289目錄”內僅24個,數字并不樂觀。但是,第五批名單中的基藥數已是前四批的總和,通過數已呈增長之勢。已發布名單中暫無青島藥企身影。

　　聽起來容易的仿制,其過程并不簡單。

　　黃海制藥是青島藥企里參加一致性評價藥物較多的企業。企業需要進行一致性評價的藥品一共有76個品種,81個品規；其中“289目錄”內的有30個品種,32個品規。

　　黃海制藥已經開展評價的有9個品種,10個品規,其中一個品種為豁免臨床品種,其他8個品種,有4個已經完成BE試驗,1個正準備開展BE試驗,剩余3個還在進行實驗室階段的研究。

　　黃海制藥研究院院長田大豐告訴記者,國內2007年以前批準的品種,其質量和療效能夠與原研藥一致的很少,絕大多數均需要進行處方工藝的再開發,相當于開發一個仿制藥。受限于參比制劑、原料、輔料等各方面因素,開發難度較大。

　　要做仿制藥,首先要選參比制劑,就是你要拿來仿制的藥,參比制劑選不對,就會功虧一簣。

　　“由于289目錄內的品種都是老藥基藥,很多原研藥已退市或找不到合適的參比制劑,國家公布參比制劑時間并不及時,導致很多品種一致性評價的進度不一。”田大豐說,參比制劑選不對要推倒重來,選對了的,費用較高不說,有些品種國外已斷貨,無法購買。

　　即使成功買入合適的參比制劑,因為289目錄內的品種均是較老品種,參比制劑的處方工藝與現在的設備、輔料有所差距,能做到體外溶出擬合就非常困難,而一致性評價要求對比各國藥典定出最嚴標準,更是難上加難。

　　過了實驗室階段,還要進行人體生物等效性試驗,也就是BE,BE試驗是把藥品送到臨床機構,通過對比人體內的血藥濃度隨時間的變化過程,來檢驗產品是否與原研藥保持一致。BE試驗的成敗決定于制劑差異、臨床方案設計、受試者管理等等多個條件,一個條件失敗,就能導致臨床不等效,又要重新再來。

　　一致性評價的花費不菲。田大豐從黃海制藥正在進行的項目估算,一般簡單品種完成一致性評價至少需要600至800萬元,而高變異,緩控釋,復方等其他品種可能需要1000萬元以上。

　　“經過本次一致性評價之后,我們企業對于從前的品種全部按照目前國際上最嚴的標準來重新開發,并經過BE試驗證明了與原研藥是等效的。”田大豐說,從企業來講,對于自己的藥品非常有信心,也希望老百姓們對于通過一致性評價后的藥品更有信心。

　　提升仿制藥質量和療效

　　讓老百姓用上便宜好藥

　　當很多人一談仿制藥就會想到印度藥時,可能沒有意識到中國本身就是個仿制藥大國。

　　來自國家衛生健康委的數據顯示:截至2017年11月底,全國有原料藥和制劑生產企業4376家,其中仿制藥生產企業占90%以上。在已經發布的近19萬個藥品批文中,95%以上都是仿制藥。

　　雖然我國是仿制藥大國,但并非仿制藥強國。

　　以前我國普通老百姓用藥時普遍有一個觀念,就是進口藥效果比國產藥好,產生這種觀念的一個原因就是,我們的很多國產仿制藥開發年代比較早,確實從質量上有一定的差距?！碧锎筘S表示。

　　此次大力推行仿制藥的一致性評價,因為過去我國批準上市的藥品沒有與原研藥一致性評價的強制性要求,所以雖然能夠保證安全性,但有些藥品在療效上與原研藥存在一些差距。歷史上,美國、日本等國家都經歷了同樣的過程,日本用了十幾年的時間推進仿制藥一致性評價工作。

　　在歐美國家,原研藥因為前期投入極高,所以在專利保護期內沒有競爭或競爭較小的情況下,廠家通常都會把價格定得較高。但專利期一過就會面臨“專利懸崖”,迅速被仿制藥替代,銷售迅速減少,價格在多家仿制藥的競爭中不斷降低,使很多患者都能負擔得起。

　　但在我國,因為仿制藥的質量并不過硬,經常出現專利過期的原研藥使用量不減價格也不降的怪象。在有些大醫院,原研藥的銷售比例高達80%,國產仿制藥很難分一杯羹。

　　不過,國產仿制藥的一致性評價正在逐漸改變這一現狀。

　　2017年12月,齊魯制藥的抗腫瘤靶向藥物吉非替尼片(伊瑞可)出現在首批通過仿制藥一致性評價的名單里。作為肺癌治療的靶向藥物,吉非替尼由美國一家醫藥公司率先研發成功,并于2005年在中國上市。由于此前被國外醫藥企業獨家壟斷,吉非替尼在國內市場價格長期居高不下,每盒高達5000元。

　　而齊魯制藥吉非替尼片每盒不到2000元的價格,相對減輕了患者的經濟負擔。

　　跑步進入“前三”

　　藥企“洗牌”優勝劣汰

　　在這一輪仿制藥一致性評價中,眾多藥企不僅要爭取通過一致性評價,并且還要力爭進入前三名。

　　根據國務院辦公廳2016年2月印發的《關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》,“同品種藥品通過一致性評價的生產企業達到3家以上,在藥品集中采購等方面不再選用未通過一致性評價的品種?！?br>
　　比如,在前5批通過一致性評價名單中,瑞舒伐他汀鈣片、蒙脫石散這兩個品種已有3家生產企業通過一致性評價。后來者就比較難以染指。

　　此外,化學藥品新注冊分類實施前批準上市的其他仿制藥,自首家品種通過一致性評價后,其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價；逾期未完成的,不予再注冊。所以,眾多藥企不僅要通過仿制藥一致性評價,還要快。仿制藥一致性評價的過程,注定是一個大浪淘沙的過程。

　　中國食品藥品監管數據中心的數據顯示,289個仿制藥質量和療效一致性評價品種,批準文號多達17740個,超過500個批文的品種有7個,分別為復方磺胺甲噁唑片、鹽酸小檗堿片、諾氟沙星膠囊、甲硝唑片、紅霉素腸溶片、異煙肼片、利福平膠囊。其中排在首位的復方磺胺甲噁唑片,批文數量多達895個。

　　如此眾多的批準文號,不少是“僵尸文號”,即只有文號卻并不生產藥品。而擁有文號并且生產產品的藥企,也要在一致性評價上仔細斟酌一番。

　　青島市食藥監局藥品注冊管理處副處長華麗萍告訴記者,對于仿制藥一致性評價,市里前期做了大量調研工作,涉及到一致性評價的有14家藥企的280多個品種的樣品。其中在289藥品目錄內,需要在2018年年底前完成一致性評價的有87個藥品品種,涉及到9家企業?！?家企業里,有3家雖然有批準文號,但產品常年不生產,就沒開展這項工作。”華麗萍表示,目前開展一致性評價的有黃海制藥、上藥國風等6家企業26個品規的藥品。

　　“一致性評價,費用比較高,技術要求也比較高?！比A麗萍說,并不是所有擁有文號的產品都要做一致性評價,企業要進行充分評估,前期要做很多研究工作,根據自身情況以及市場情況來選定一致性評價品種。

　　華麗萍認為,國家開展仿制藥一致性評價,是為了提高國產藥的質量,和國際原研藥的質量與療效一致,做到藥品生產的集約化規?；Ｙ|量療效達不到要求的產品要淘汰,實力不足的藥企也很難立足。

　　業內人士也認為,醫藥企業通過開展仿制藥一致性評價,也有利于創新。制劑是有效成分、輔料和包材的有機結合,一致性評價將促進企業更多地進行生產工藝和輔料、包材的綜合研究,全面提高制劑水平。仿制藥一致性評價,或許就是國產藥創新最好的基石。

　　新聞延伸

　　為啥印度仿制藥那么強?

　　看過電影《我不是藥神》的人,可能都會產生疑問:為什么印度仿制藥會那么強?我們國家為何沒有那么知名的仿制藥?黃海制藥研究院院長田大豐給出專業解釋,他表示,印度仿制藥的當前狀態,與該國的特殊專利保護制度有著直接關系。

　　1 長期未對藥品進行專利保護

　　印度從1972年至2005年未對藥品進行專利保護,其醫藥產業比我國擁有更長的時間進行專利藥品仿制、技術能力積累和爭奪國際市場。我國于1984年頒布的第一部《專利法》將藥品明確排除在可授權范圍之外,僅對藥品的制備方法授予專利權。1991年,中美兩國爆發知識產權糾紛,兩國政府經多次協商于1992年簽署了《關于保護知識產權的諒解備忘錄》。我國于1992年修改了《專利法》,刪除了第25條“藥品和用化學方法獲得的物質”不授專利的規定,全面放開了對藥品發明專利的保護,同時發明專利保護期也由15年延長至20年。

　　2 專利法保護本國仿制藥企業

　　印度2005專利法修改的核心是給予創新性醫藥產品專利保護,但專利法在具體執行上通過限制長青專利、強制許可等仍對本國仿制藥企業發揮著較強的保護作用。

　　印度專利法要求專利申請人須及時報告專利應用情況和國外同族專利申請狀態變化情況,這些信息是對某些醫藥產品進行強制許可和判斷其是否為長青專利的重要依據。我國專利法對國外同族專利和專利使用情況并未要求專利權人及時報告。

　　3 利用國際醫藥技術開發仿制藥

　　知識產權改變對發展中國家產業的影響依賴于當時國家的技術能力和與全球競爭者的差距。一國技術能力越強,越能從加強知識產權保護中獲利。發達國家對醫藥產品加強專利保護與其技術發展水平、經濟發展水平是相適應的,而發展中國家多是迫于發達國家的壓力,對國內專利系統進行改革。但不同發展中國家采取的應對戰略不同。比較而言,我國在專利法領域過早采用了與發達國家類似水平的專利標準,早早地關上了仿制跨國醫藥企業專利藥品的大門。而印度則經歷了較長時間的醫藥產品不受保護時期,這為印度企業利用國際醫藥技術、不受限制地開發仿制藥提供了便利。

　　在許多情況下,加強專利保護對于處于技術生產和輸出端的發達國家更有利,而發展中國家大多屬于技術轉移者,因而加強知識產權保護并不能為國家帶來太多利益。這也解釋了為什么我國從1992年加強專利保護后很長一段時間內,醫藥產業研發創新并不明顯,很多企業停留在重復性、低水平的生產和建設階段。主要在于當時我國醫藥產業的技術能力仍處于較低水平,專利保護強度提升不能促進創新藥的開發,同時限制了高質量仿制藥的開發。盡管我國醫藥產業的發展歷程曲折艱難,但經過近30年的發展,我國醫藥產業技術能力得到了較快提升,促進了專利制度的有效執行,有利于我國企業創新水平和國際開拓能力提升。

　　 [編輯: 劉曉明]